In continua ricerca, nel 1935-39 tiene la prima personale alla galleria Il Milione, partecipa a esposizioni e concorsi in Spagna e in Argentina, espone alla Triennale di Milano, alla Biennale di Venezia, alla Quadriennale di Roma e si dedica all’attività di ceramista, lavorando intensamente ad Albisola e a Sèvres in Francia. All’inizio del 1940 parte nuovamente per Buenos Aires, dove nel 1946 organizza con altri l’Accademia di Altamira, la scuola d’arte dove viene elaborato il famoso Manifiesto Blanco. Rientrato a Milano, nel 1947 è in contatto con un gruppo di giovani artisti insieme ai quali elabora il primo Manifesto dello Spazialismo, seguito da tre nuove stesure. Il 1949 segna un punto di svolta nella sua carriera: Fontana crea i primi Concetti spaziali della serie Buchi e il suo primo Ambiente spaziale, alla galleria del Naviglio di Milano. Queste sperimentazioni lo portano presto a utilizzare il neon come materiale scultoreo, con cui realizza nel 1951 la Struttura al neon per la IX Triennale di Milano. Per tutto il decennio continua a utilizzare varie tecniche e materiali sia in pittura che in scultura, arrivando così, nel 1957, a concepire i primi ‘tagli’, poi intitolati Concetto spaziale, Attesa o Attese. Nel 1961, in occasione di una sua mostra alla Martha Jackson Gallery, visita New York e, al suo ritorno, ispirato dalle luci della città, realizza una serie di opere su lastre di metallo. Negli anni Sessanta si dedica a una serie di dipinti ovali a olio, dello stesso formato, monocromi e costellati di buchi e di squarci e a volte cosparsi di lustrini: il ciclo de La fine di Dio. Nel 1964- 66 inventa i Teatrini: cornici in legno sagomato e laccato che racchiudono tele monocrome forate. Non abbandona però i ‘tagli’, cui rimane fedele sino all’ultimo, e nel 1966, per la sua sala bianca, con tele bianche segnate da un solo taglio verticale, la giuria internazionale della XXXIII Biennale di Venezia gli assegna il primo premio per la pittura.