Nel marzo 1913 espone al Salon des Indépendants, dove è notato da Picasso e Apollinaire. Con quest’ultimo instaura una collaborazione e una duratura amicizia. Nel 1914 conosce il suo primo mercante, Paul Guillaume. Nel 1915 inizia il ciclo di opere caratterizzato dai manichini, e nel giugno dello stesso anno si presenta alle autorità militari di Firenze ed è inviato a Ferrara, dove dipinge i primi interni metafisici. Nel 1917-18 realizza le sue opere più note: Il grande metafisico, Ettore e Andromaca, Il trovatore e Le muse inquietanti. Si trasferisce a Roma nel gennaio 1919 e poco dopo tiene la prima personale alla Casa d’Arte Bragaglia. Nei musei riscopre l’arte dei grandi artisti e inizia a fare copie delle opere dei maestri italiani del Rinascimento, tra cui Raffaello e Michelangelo. Alla fine del 1925 si stabilisce nuovamente a Parigi. Protagonisti dei suoi dipinti sono gli archeologi, i cavalli in riva al mare, i trofei, i paesaggi nella stanza, i mobili nella valle e i gladiatori. Nel 1929 pubblica Hebdomeros, le peintre et son génie chez l’écrivain, che riscuote uno straordinario successo. Seguono l’illustrazione dei Calligrammi di Apollinaire e l’enigmatica serie dei Bagni misteriosi. Parte per New York nel 1936 e torna in Italia nel 1938. Negli anni Quaranta inizia il suo cosiddetto ‘periodo barocco’, ispirato dai grandi maestri, tra cui Rubens. Lavora a una serie di sculture in terracotta e, nel 1941, illustra l’Apocalisse di san Giovanni. Nel 1946 sposa in seconde nozze Isabella Pakszwer, che gli resta accanto fino alla morte. A partire dalla fine degli anni Sessanta riprende i soggetti metafisici per trasporli in contesti gioiosi e pieni di colore: la Neometafisica. Le sue spoglie riposano nella chiesa di San Francesco a Ripa a Roma.